SPECIFICITÀ DEGLI AGONISTI
La
specificità di legame per una particolare proteina G dipende da una reazione
della 3° piega intracellulare del recettore determinando una via di trasduzione
rispetto all’altra in funzione del tipo di agonista che attiva il recettore.
Tutti gli agonisti che interagiscono con uno specifico recettore producono lo
stesso tipo di risposta cellulare.
RECETTORI ACCOPPIATI A TIROSIN-CHINASI
E A GUANILATO CICLASI
I
recettori accoppiati a tirosin-chinasi sono la 2° classe più importante di
recettori di superficie. Mediano le azioni delle citochine e di vari ormoni
quali l’insulina e dei fattori di crescita. La struttura di base consiste di un
dominio intracellulare e un dominio extracellulare, contenenti ciascuno 400-700
residui AA. La regione intracellulare possiede attività Tirosin-chinasica e
contiene sia siti che legano ATP sia altri siti per legare il substrato. Il
legame del ligando al recettore provoca la dimerizzazione del recettore che attiva
una cascata di chinasi. È presente soltanto una singola elica transmembrana, che
collega il dominio esterno del recettore con il dominio interno. L’associazione
di 2 domini intracellulari chinasici consente l’AUTOFOSFORILAZIONE dei residui di tirosina in questi due domini e
questi residui autofosforilati servono poi come siti di legame per altre
proteine intracellulari provviste di una specifica sequenza amminoacidica nota
come “dominio sH2”
MECCANISMI:
le proteine contenenti il dominio sH2 sono enzimi. Sono implicate
nel controllo della divisione e della differenziazione cellulare e la loro
principale azione è di stimolare la trascrizione di particolari sezioni del
genoma.
Due vie nella trasduzione del segnale
1. Via RAS/RAF
Media l’effetto di molti
fattori di crescita e mitogeni. RAS è una proteina G monomerica che trasporta
il segnale dalla proteina con dominio sH2 (GBR) che viene
fosforilata e attivata dal recettore tirosin-chinasico attivato dal ligando. L’attivazione
di RAS a sua volta attiva RAF che è la prima protein-chinasi serina/treonina
della cascata, la quale fosforila e attiva la successiva. L’ultima di queste è
una MAP-chinasi che fosforila e attiva uno o più fattori di trascrizione che
iniziano l’espressione genica. Dunque proteine RAS mutanti sono associate a
molti tumori (legano il GTP ma non possono idrolizzarlo).
2. Via JAK/STAT
Coinvolta nella risposta a
molte CITOCHINE. Quando questi
liganti legano il recettore inducono la dimerizzazione dello stesso, i dimeri
si legano a proteine tirosin-chinasiche citosoliche (JAK) che si fosforilano
tra di loro e vanno a fosforilare altre proteine tirosin-chinasiche (STAT) che
sono proteine con domini sH2 le quali si legano a livello di gruppi
fosfotirosinici situati sui complessi recettore-JAK e vengono loro stesse
fosforilate. Ciò fa dissociare il complesso liberando le STAT fosforilate che
sono così attivate, dimerizzano e in questa forma raggiungono il nucleo dove
interagiscono con il DNA e attivano l’espressione genica.
La
guanilato ciclasi, enzima responsabile della formazione del 2° messaggero cGMP
in risposta al legame con peptidi (AMP) è strutturalmente simile alla famiglia
delle tirosin-chinasi piuttosto che a quella dell’adenilato ciclasi come invece
si potrebbe pensare. È attivata in un modo simile attraverso la dimerizzazione
quando l’agonista si lega.
N.B.
Le proteine G
monomeriche omologamente alle proteine G eterotrimeriche operano mediante i
cicli di attivazione (GTP) e inattivazione (GDP), ma si differenziano in quanto
richiedono l’azione di ulteriori proteine regolatrici: la PLNC (proteina di
liberazione dei nucleotidi guaninici) per l’attivazione e la PAG (proteina
attivante le GTPasi) per l’inattivazione. Le RAS appartengono alle superfamiglia
delle SWIG proteine intracellulari (proteine interruttore).
Recettori
accoppiati a chinasi
v
I recettori per i fattori di crescita
hanno nel dominio intracellulare una tirosin-chinasi.
v
I recettori per le citochine hanno un
dominio intracellulare che, quando il recettore è attivato, lega e attiva
chinasi citosoliche.
v
Tutti i recettori condividono
un’architettura comune, con un ampio dominio extracellulare che lega il
ligando. Tale dominio è connesso attraverso un solo dominio transmembrana al
dominio intracellulare.
v
Generalmente la trasduzione del
segnale coinvolge la dimerizzazione dei recettori, seguita da
un’autofosforilazione dei residui di tirosina. I residui di fosfotirosina
agiscono come accettori per i domini SH2 di diverse proteine intracellulari e
controllano, di conseguenza, diverse funzioni cellulari.
v
Sono coinvolti nella regolazione
della crescita e del differenziamento cellulare e agiscono indirettamente sul
controllo della trascrizione genica.
v
Due importanti vie di trasduzione
sono:
Ø La via Ras/Raf/MAP
chinasi, che è importante per la divisione, la crescita e il differenziamento
cellulare
Ø La via Jak/Stat
attivata da diverse citochine, che controlla la sintesi e il rilascio di
molti mediatori dell’infiammazione.
v
Pochi recettori per gli ormoni (per esempio,
quello per il fattore natriuretico atriale) hanno un’architettura simile e
interagiscono con la guanilato ciclasi.
Fosforilazione
delle proteine nella trasduzione del segnale
v
Diversi eventi controllati dai
recettori coinvolgono la fosforilazione proteica, che regola la funzionalità
e le proprietà di legame delle proteine intracellulari.
v
I recettori tirosin-chinasici, quelli
nucleotide-attivati tirosin-chinasici ciclici e quelli serina/treonina
chinasi attivano una “cascata chinasica” che porta all'amplificazione del
segnale.
v
Ci sono molte chinasi, con differenti
specificità di substrato, che conferiscono specificità alle vie attivate da
diversi ormoni.
v
La desensibilizzazione dei recettori
accoppiati a proteine G è il risultato della fosforilazione da parte di
specifici recettori chinasici. Ciò causa la perdita di funzionalità del
recettore e la sua internalizzazione.
v
Esiste un’ampia famiglia di fosfatasi
che agisce capovolgendo l’effetto delle chinasi.
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