RIPARTIZIONE NEL GRASSO CORPOREO - ASSORBIMENTO - VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI

RIPARTIZIONE NEL GRASSO CORPOREO

Il grasso rappresenta un esteso compartimento non polare, caratteristica rilevante soltanto per pochi farmaci liposolubili che vengono sequestrati e si accumulano diminuendo la loro C. Un fattore che limita l’accumulo dei farmaci nel grasso corporeo è dato dalla scarsa vascolarizzazione è disponibilità lenta.

DESTINO DEI FARMACI

Il destino dei farmaci può essere diviso in 4 stadi:

1.       Assorbimento

2.       Distribuzione

3.       Metabolismo

4.       Eliminazione

ASSORBIMENTO DEI FARMACI

L’assorbimeno viene definito come il passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione al plasma.

Vie di somministrazione

SOMMINISTRAZIONE ORALE: è la via più comune. La quota di farmaco assorbita è minima.

Assorbimento dei farmaci dall’intestino: il meccanismo è lo stesso per tutte le barriere epiteliali, cioè per diffusione passiva, la cui velocità dipende dal grado di ionizzazione e dalla liposolubilità del farmaco. La basi forti (pKa>10) e gli acidi forti (pKa<3) sono scarsamente assorbiti perchè completamente ionizzati. L’assorbimento per tali composti dipende dal trasporto mediato da trasportatori (come la LEVODOPA, usata nel trattamento del morbo di Parkinson che si lega al carrier della fenilalanina).

Fattori che influenzano l’assorbimento GI: i principali fattori sono:

1.       La motilità GI riveste notevole importanza; molte patologie causano stasi gastrica, rallentano l’assorbimento dei farmaci; il trattamento farmacologico stesso può aumentare o diminuire la motilità GI; anche un movimento troppo rapido del contenuto dell’intestino può diminuire l’assorbimento.

2.       Il flusso ematico splancnico aumenta l’assorbimento dopo l’assunzione di cibo in quanto questo ne induce un aumento.

3.       Le dimensioni delle particelle e la formulazione farmaceutica hanno effetti rilevanti sull'assorbimento. Le preparazioni farmaceutiche sono normalmente  formulate in funzione delle caratteristiche di assorbimento desiderate. Al esempio un ritardo nell'assorbimento può essere raggiunto formulando capsule in grado di rimanere intatte dopo l’ingestione oppure compresse provviste di una copertura gastroresistente. In alcuni casi viene introdotto nella capsula una miscela di particelle a rapido e lento rilascio in modo tale da determinare un assorbimento più prolungato nel tempo. Esistono sistemi farmaceutici per consentire la liberazione dei farmaci in modo costante “a lento rilascio” che hanno il vantaggio di ridurre la frequenza delle somministrazioni e quindi la probabilità di reazioni avverse.

4.       I fattori fisico-chimici influenzano l’assorbimento modificando lo stato del farmaco nell’intestino. Quando farmaci vengono somministrati per via orale, l’intenzione è che vengano assorbiti e che portano a degli effetti sistemici; ma, ci sono delle eccezioni.

Biodisponibilità: per giungere dal lume dell’intestino tenue al circolo sistemico gli ostacoli che un farmaco deve superare non sono costituiti solo dalla mucosa intestinale, ma anche dall’attacco di enzimi della parete intestinale e del fegato, che possono inattivarlo. La biodisponibilità è la % di farmaco che passa nella circolazione sistemica dopo somministrazione orale, tenendo conto sia dell’entità di assorbimento sia della degradazione metabolica locale.

SOMMINISTRAZIONE SUBLINGUALE: l’assorbimento diretto dalla cavità orale risulta utile (purchè il farmaco non abbia un gusto troppo sgradevole) quando è richiesta una risposta rapida, soprattutto quando un farmaco è instabile a pH gastrico o rapidamente metabolizzato a livello epatico. I farmaci assorbiti dalla mucosa orale passano direttamente nel sistema circolatorio senza entrare nel sistema portale, evitando in tal modo il metabolismo di 1° passaggio.

SOMMINISTRAZIONE RETTALE: utilizzata per ottenere sia effetti locali sia effetti sistemici. L’assorbimento è spesso irregolare, ma questa via può essere utile in pazienti soggetti a vomito o che non sono in grado di assumere farmaci per via orale in particolare per i bambini.

SOMMINISTRAZIONE CUTANEA: essenzialmente usata quando si vuole un effetto locale sulla pelle per farmaci liposolubili. L’uso di forme di somministrazione transdermiche nelle quali il farmaco è incorporato in un cerotto che viene applicato su un’area di pelle sottile, determinando una liberazione costante del principio attivo e offrono parecchi vantaggi, tra cui la facile rimozione nel caso di comparsa di effetti indesiderati.

SOMMINISTRAZIONE INALATORIA: l’inalazione è la via usata per la somministrazione degli anestetici volatili e gassosi che vengono assorbiti ed eliminati attraverso i polmoni; la grande superficie assorbente e l’abbondante flusso ematico rendono possibili una rapido scambio e il raggiungimento in tempi brevi. Applicato anche nel caso di farmaci attivi sui polmoni. Tuttavia dovrebbero agire solo localmente ma vengono parzialmente assorbiti nel sistema circolatorio, determinando effetti collaterali sistemici. Modificazioni chimiche delle molecole dei farmaci possono ridurne notevolmente l’assorbimento.

SOMMINISTRAZIONE PER VIA INIETTIVA: l’iniezione endovenosa è la via più sicura e più rapida di somministrazione dei farmaci; una infusione costante evita la possibilità di assorbimento in altri distretti. L’iniezione sottocutanea o intramuscolare determina solitamente effetti più rapidi rispetto alla somministrazione per via orale, ma il grado di assorbimento varia notevolmente in funzione al sito di iniezione e di vari fattori fisiologici, e in particolare del flusso ematico locale.

I fattori limitanti l’assorbimento sono:

·         La diffusione del farmaco nel tessuto

·         La rimozione del farmaco da parte del flusso ematico locale

L’assorbimento dal sito di iniezione viene aumentato per mezzo di ialuronidasi (un enzima che degrada la matrice extracellulare incrementando la diffusione delle sostanze) o aumentando il flusso locale di sangue. Al contrario l’assorbimento è ridotto nei pazienti con insufficiente circolazione periferica (“shock”).

Metodi per ritardare l’assorbimento: ritardare l’assorbimento può risultare molto utile al fine di ridurre l’assorbimento sistemico di farmaci usati per produrre un’azione locale, oppure per aumentare la durata d’azione sistemica di un farmaco. Si realizzano così forme del farmaco relativamente insolubili “a rilascio ritardato”: ottenuto mediante la trasformazione del farmaco in un sale, un estere o un complesso poco solubile da iniettare come sospensione acquosa o come soluzione oleosa. L’esterificazione provoca un aumento della liposolubilità, rallentando il grado di assorbimento se iniettati in soluzione oleosa.

Iniezione intratecale: iniezione di un farmaco nello spazio subaracnoideo per mezzo di una iniezione lombare, è usato per alcuni scopi specialistici.

Assorbimento dei farmaci e biodisponibilità ·          Farmaci provvisti di liposolubilità molto bassa, compressi basi e acidi  forti, sono generalmente poco assorbiti dall’intestino. ·          Pochi farmaci (per esempio la levodopa) vengono assorbiti con meccanismo di trasporto mediato da carrier. ·          L’assorbimento intestinale è influenzato da molti fattori quali: §   La motilità intestinale §   Il pH GI §   Le dimensioni delle particelle §   Le interazioni fisico-chimiche con il contenuto intestinale (es. L’interazione chimica tra calcio e tetracicline). Ø  La biodisponibilità è la frazione della dose ingerita di un farmaco che raggiunge inalterata la circolazione sistemica. Può essere bassa a causa di assorbimento incompleto o di metabolismo nelle pareti intestinali o nel fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica. Ø  Il termine bioequivalenza implica che una data formulazione di un farmaco possa essere sostituita da un’altra, senza che si verifichi alcuna conseguenza clinica indesiderata.