ELIMINAZIONE RENALE DEI FARMACI

Tre sono i processi responsabili dell’escrezione renale:

·         La filtrazione glomerulare

·         La secrezione tubulare attiva o il riassorbimento

·         La diffusione passiva attraverso l’epitelio tubulare

FILTRAZIONE GLOMERULARE

La maggior parte dei farmaci, ad eccezione di quelli altamente legati alle proteine plasmatiche, attraversano la parete ed entrano nel filtrato glomerulare, se invece legati all’albumina la loro C nel filtrato diminuisce

SECREZIONE E RIASSORBIMENTO TUBULARE

Molti farmaci; soprattutto gli acidi deboli; attivati nel glomerulo entrano nei capillari del tubulo prossimale dove attivamente sono trasportati da 2 carrier non selettivi nel lume tubulare, e quindi più rapidamente escreti.

DIFFUSIONE ATTRAVERSO IL TUBULO RENALE

I farmaci liposolubili vengono riassorbiti passivamente per diffusione attraverso il tubulo e pertanto non sono efficientemente escreti nelle urine. I farmaci altamente polari hanno una bassa permeabilità tubulare quindi non possono lasciare il tubulo e vengono eliminati rapidamente nelle urine dove la loro C è alta.

Poichè i farmaci sono acidi o basi deboli, il loro grado di ionizzazione varia in funzione del pH che influenza l’escrezione renale è EFFETTO DI INTRAPPOLAMENTO IONICO àpiù rapida escrezione di un farmaco basico in un’urina acida in quanto verrà ionizzato e inibirà il riassorbimento; al contrario  un farmaco  acido verrà escreto più rapidamente se l’urina è alcalina. Questi effetti hanno importanti applicazioni in quanto l’alcalinizzazione delle urine (per somministrazione di NaHCO₂) consente di accelerare l’escrezione di farmaci acidi (barbiturici, aspirina) in caso di intossicazione.

CLEARANCE

La clearance renale è definita come il volume di plasma contenente la quantità di sostanza che viene rimossa dal rene nell’unità del tempo: CLr=CuVu/Cp

Dove Cu è la C urinaria, Vu è il flusso urinario, Cp è la C plasmatica, esprime l’escrezione del farmaco in termini di “emivita plasmatica”.

Inoltre è utile anche per quantificare l’entità della degradazione metabolica dei farmaci espressa come volume di plasma che contiene la quantità di farmaco che viene metabolizzato nell’unità di tempo.

Eliminazione renale del farmaco v  La maggior parte dei farmaci, a eccezione di quelli altamente legati alle proteine plasmatiche, attraversa il filtro glomerulare liberamente. v  Molti farmaci, soprattutto gli acidi deboli, vengono secreti attivamente nel tubulo renale, e quindi più rapidamente escreti. v  I farmaci liposolubili vengono riassorbiti passivamente per diffusione attraverso il tubulo, e pertanto non sono efficacemente escreti nelle urine. v  A causa dell’effetto di partizione del pH, gli acidi deboli vengono escreti più rapidamente nelle urine alcaline, e viceversa. v  Numerosi farmaci importanti vengono rimossi prevalentemente per escrezione renale e possono causare tossicità in soggetti anziani e in pazienti nefropatici.

RIMOZIONE DEI FARMACI DALL’ORGANISMO

L’eliminazione del farmaco da parte dell’organismo avviene attraverso 2 processi:

1.       Metabolismo: conversione di un’entità chimica in un’altra

2.       Escrezione: eliminazione del farmaco immodificato

La maggior parte abbandona l’organismo attraverso l’urina sia come molecola immodificata sia come metaboliti più polari. Alcuni sono secreti nella bile attraverso il fegato. Nella maggior parte dei casi si verifica un riassorbimento a livello intestinale. Tuttavia vi sono dei casi di perdita con le feci in pazienti con insufficienza renale o anche attraverso il latte e il sudore.

I farmaci lipofili non vengono eliminati come tali dal rene in quanto in questa forma possono essere riassorbiti per trasporto passivo, dunque soggetti a metabolismo a dare prodotti più polari non in grado di attraversare le barriere cellulari escreti con le urine. Il fegato è la sede principale del metabolismo dei farmaci dove è presente il sistema enzimatico del CYP450 effettore principale di questo processo. Alcuni enzimi del P450 sono extraepatici.

METABOLISMO DEI FARMACI

I farmaci sono xenobiotici caratterizzati da strutture chirali; le alterazioni metaboliche implicano 2 tipi di reazioni:

1.       Reazioni di fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi

§  Formano di solito prodotti più reattivi e più tossici o cancerogeni

§  Spesso implicano il sistema di ossidasi a funzione mista in cui il citocromo P450 gioca un ruolo chiave

2.       Reazioni di fase II: coniugazione – glucuronazione, solforazione, acetilazione

§  Danno origine a prodotti inattivi

§  Le reazioni di fase I introducono nella molecola un gruppo funzionale reattivo (-OH) che serve come punto di attacco per le reazioni di fase II che introducono nella molecola un sostituente di maggiori dimensioni (glucuronato, solfato, acetato)

Entrambi gli stadi aumentano l’idrofilia della molecola favorendo l’eliminazione renale. Il metabolismo è un sistema detossificante non selettivo per eliminare dall’organismo una grande gamma di sostanze estreanee – sistema di difesa.

INDUZIONE DEGLI ENZIMI MICROSOMIALI

L’induzione di enzimi da parte di altri farmaci e prodotti chimici può accelerare notevolmente il metabolismo epatico dei farmaci e il meccanismo di innesco è mediato dai recettori nucleari.

EFFETTO DI 1° PASSAGGIO

Alcuni farmaci risentono particolarmente di un rapido metabolismo epatico èEFFETTO DI 1o PASSAGGIO è dunque la quantità che raggiunge il circolo sistemico è notevolmente ridotta e hanno pertanto scarsa biodisponibilità orale: presenta uno svantaggio:

a.       Necessari dosi maggiori di farmaco per somministrazione orale

b.       Si verificano situazioni di imprevedibilità e pericolosità dopo somministrazione orale

Metabolismo dei farmaci v  Le reazioni di fase 1 implicano reazioni di ossidazione, riduzione e idrolisi. Esse:    Ø  Solitamente formano prodotti più reattivi, che possono essere farmacologicamente attivi, tossici o carcinogenici.    Ø  Spesso implicano il sistema di ossidassi a funzione mista in cui il citocrono P450 gioca un ruolo chiave v  Le reazioni di fase 2 implicano reazioni di coniugazione (es. Glucuronidazione) a un gruppo reattivo (spesso proveniente dalle reazioni di fase 1) e producono solitamente composti inattivi e polari che facilmente vengono escreti. v  Alcuni prodotti coniugati sono escreti attraverso la bile, sono riattivati nell’intestino e quindi riassorbiti (“circolo enteroepatico”). v  L’induzione di enzimi del sistema P450 da parte di altri farmaci e prodotti chimici può accelerare notevolmente il metabolismo epatico dei farmaci. Può inoltre aumentare la tossicità dei farmaci con la produzione di metaboliti tossici. v  Alcuni farmaci risentono di un rapido metabolismo epatico di primo passaggio e hanno pertanto scarsa biodisponibilità quando sono somministrati per via orale.

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI NELL’ORGANISMO

Compartimenti dei liquidi corporei

L’acqua corporea può essere suddivisa in 4 compartimenti principali. L’acqua corporea totale, espressa come “ del peso corporeo, varia dal 50 al 70% risultando inferiore nelle donne rispetto agli uomini. I liquidi extracellulari comprendono il plasma sanguigno (5% del peso corporeo) i liquidi interstiziali (16%) e la linfa (2%). I liquidi intracellulari (30-40%) risultano dalla somma dei contenuti fluidi di tutte le cellule del corpo.

I liquidi transcellulari (3%) comprendono i liquidi cerebrospinale, intraoculare, peritoneale, pleurico e sinoviale e le secrezioni del tratto digerente.

Per raggiungere i compartimenti  transcellulari dal compartimento extracellulare, un farmaco deve attraversare una barriera epiteliale. Un esempio molto importante nel contesto farmacocinetico è la barriera ematoencefalica.

BARRIERA EMATOENCEFALICA (BEE)

La barriera è costituita da un continuo strato di cellule endoteliali unite tra di loro da giunzioni strette serrate e circondate da periciti. Il cervello risulta quindi inaccessibile a molti farmaci ad azione sistemica. Tuttavia, l’infiammazione, come nel caso della meningite, può disgregare la compattezza della BEE, permettendo il passaggio di sostanze normalmente non in grado di entrare nel cervello. In aggiunta, poichè alcune parti del SNC sono prive di BEE, possono essere raggiunte anche da farmaci che non sono in grado di attraversare la BEE. Inoltre, un elevato grado di stress rende la BEE permeabile ai farmaci.

All’interno di ognuno di questi compartimenti acquosi le molecole di farmaco si trovano solitamente sia nella forma libera sia nella forma legata; inoltre, farmaci con caratteristiche di acidi o basi deboli saranno presenti come miscela in equilibrio della forma ionizzata e di quella non ionizzata, in proporzione dipendente dal pH.

La distribuzione all'equilibrio tra i vari compartimenti dipenderà:

        ·         Permeabilità attraverso le barriere tissutali

        ·         Legame all’interno dei compartimenti

        ·         Differenza di pH

        ·         Coefficiente di ripartizione grasso/acqua

VOLUME DI DISTRIBUZIONE

Il volume apparente di distribuzione (Vd) viene definito come il volume di fluido necessario per contenere la quantità totale (Q) di farmaco nell’organismo alla stessa C di quella presente nel plasma (Cp). (Vd=Q/Cp) I valori del volume di distribuzione sono stati determinati per molti farmaci.

Farmaci confinati nel compartimento plasmatico: un piccolo numero di farmaci sono confinati nel compartimento plasmatico a causa delle grandi dimensioni molecolari che non consentono loro di attraversare facilmente la parete dei capillari. La ritenzione di un farmaco nel plasma dopo una singola dose riflette un forte legame con le proteine plasmatiche. Tuttavia è solo il farmaco libero nei fluidi interstiziali che può esercitare il proprio effetto farmacologico.

Farmaci distribuiti nel compartimento extracellulare: molti composti polari non possono entrare facilmente nelle cellule a causa della loro bassa solubilità nei lipidi e normalmente non attraversano la BEE o la barriera placentare.

Distribuzione dei farmaci v  I principali compartimenti sono: Ø  Plasma (5% del peso corporeo) Ø  Liquidi interstiziali (16%) Ø  Liquidi intracellulari (35%) Ø  Grasso (20%) v  Il volume di distribuzione Vd viene definito come il volume di liquido nell’organismo che conterrebbe la quantità totale di farmaco a una C uguale a quella plasmatica. v  I farmaci insolubili nei lipidi sono essenzialmente confinati nel plasma e nei fluidi interstiziali; la maggior parte non entra nel cervello dopo somministrazione acuta. v  I farmaci liposolubili raggiungono tutti i compartimenti e possono accumularsi nel tessuto adiposo. v  I farmaci che si accumulano al di fuori del plasma (es. Nel grasso o legati ai tessuti) presentano un un Vd che può risultare superiore al  V totale del corpo.

RIPARTIZIONE NEL GRASSO CORPOREO - ASSORBIMENTO - VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI

RIPARTIZIONE NEL GRASSO CORPOREO

Il grasso rappresenta un esteso compartimento non polare, caratteristica rilevante soltanto per pochi farmaci liposolubili che vengono sequestrati e si accumulano diminuendo la loro C. Un fattore che limita l’accumulo dei farmaci nel grasso corporeo è dato dalla scarsa vascolarizzazione è disponibilità lenta.

DESTINO DEI FARMACI

Il destino dei farmaci può essere diviso in 4 stadi:

1.       Assorbimento

2.       Distribuzione

3.       Metabolismo

4.       Eliminazione

ASSORBIMENTO DEI FARMACI

L’assorbimeno viene definito come il passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione al plasma.

Vie di somministrazione

SOMMINISTRAZIONE ORALE: è la via più comune. La quota di farmaco assorbita è minima.

Assorbimento dei farmaci dall’intestino: il meccanismo è lo stesso per tutte le barriere epiteliali, cioè per diffusione passiva, la cui velocità dipende dal grado di ionizzazione e dalla liposolubilità del farmaco. La basi forti (pKa>10) e gli acidi forti (pKa<3) sono scarsamente assorbiti perchè completamente ionizzati. L’assorbimento per tali composti dipende dal trasporto mediato da trasportatori (come la LEVODOPA, usata nel trattamento del morbo di Parkinson che si lega al carrier della fenilalanina).

Fattori che influenzano l’assorbimento GI: i principali fattori sono:

1.       La motilità GI riveste notevole importanza; molte patologie causano stasi gastrica, rallentano l’assorbimento dei farmaci; il trattamento farmacologico stesso può aumentare o diminuire la motilità GI; anche un movimento troppo rapido del contenuto dell’intestino può diminuire l’assorbimento.

2.       Il flusso ematico splancnico aumenta l’assorbimento dopo l’assunzione di cibo in quanto questo ne induce un aumento.

3.       Le dimensioni delle particelle e la formulazione farmaceutica hanno effetti rilevanti sull'assorbimento. Le preparazioni farmaceutiche sono normalmente  formulate in funzione delle caratteristiche di assorbimento desiderate. Al esempio un ritardo nell'assorbimento può essere raggiunto formulando capsule in grado di rimanere intatte dopo l’ingestione oppure compresse provviste di una copertura gastroresistente. In alcuni casi viene introdotto nella capsula una miscela di particelle a rapido e lento rilascio in modo tale da determinare un assorbimento più prolungato nel tempo. Esistono sistemi farmaceutici per consentire la liberazione dei farmaci in modo costante “a lento rilascio” che hanno il vantaggio di ridurre la frequenza delle somministrazioni e quindi la probabilità di reazioni avverse.

4.       I fattori fisico-chimici influenzano l’assorbimento modificando lo stato del farmaco nell’intestino. Quando farmaci vengono somministrati per via orale, l’intenzione è che vengano assorbiti e che portano a degli effetti sistemici; ma, ci sono delle eccezioni.

Biodisponibilità: per giungere dal lume dell’intestino tenue al circolo sistemico gli ostacoli che un farmaco deve superare non sono costituiti solo dalla mucosa intestinale, ma anche dall’attacco di enzimi della parete intestinale e del fegato, che possono inattivarlo. La biodisponibilità è la % di farmaco che passa nella circolazione sistemica dopo somministrazione orale, tenendo conto sia dell’entità di assorbimento sia della degradazione metabolica locale.

SOMMINISTRAZIONE SUBLINGUALE: l’assorbimento diretto dalla cavità orale risulta utile (purchè il farmaco non abbia un gusto troppo sgradevole) quando è richiesta una risposta rapida, soprattutto quando un farmaco è instabile a pH gastrico o rapidamente metabolizzato a livello epatico. I farmaci assorbiti dalla mucosa orale passano direttamente nel sistema circolatorio senza entrare nel sistema portale, evitando in tal modo il metabolismo di 1° passaggio.

SOMMINISTRAZIONE RETTALE: utilizzata per ottenere sia effetti locali sia effetti sistemici. L’assorbimento è spesso irregolare, ma questa via può essere utile in pazienti soggetti a vomito o che non sono in grado di assumere farmaci per via orale in particolare per i bambini.

SOMMINISTRAZIONE CUTANEA: essenzialmente usata quando si vuole un effetto locale sulla pelle per farmaci liposolubili. L’uso di forme di somministrazione transdermiche nelle quali il farmaco è incorporato in un cerotto che viene applicato su un’area di pelle sottile, determinando una liberazione costante del principio attivo e offrono parecchi vantaggi, tra cui la facile rimozione nel caso di comparsa di effetti indesiderati.

SOMMINISTRAZIONE INALATORIA: l’inalazione è la via usata per la somministrazione degli anestetici volatili e gassosi che vengono assorbiti ed eliminati attraverso i polmoni; la grande superficie assorbente e l’abbondante flusso ematico rendono possibili una rapido scambio e il raggiungimento in tempi brevi. Applicato anche nel caso di farmaci attivi sui polmoni. Tuttavia dovrebbero agire solo localmente ma vengono parzialmente assorbiti nel sistema circolatorio, determinando effetti collaterali sistemici. Modificazioni chimiche delle molecole dei farmaci possono ridurne notevolmente l’assorbimento.

SOMMINISTRAZIONE PER VIA INIETTIVA: l’iniezione endovenosa è la via più sicura e più rapida di somministrazione dei farmaci; una infusione costante evita la possibilità di assorbimento in altri distretti. L’iniezione sottocutanea o intramuscolare determina solitamente effetti più rapidi rispetto alla somministrazione per via orale, ma il grado di assorbimento varia notevolmente in funzione al sito di iniezione e di vari fattori fisiologici, e in particolare del flusso ematico locale.

I fattori limitanti l’assorbimento sono:

·         La diffusione del farmaco nel tessuto

·         La rimozione del farmaco da parte del flusso ematico locale

L’assorbimento dal sito di iniezione viene aumentato per mezzo di ialuronidasi (un enzima che degrada la matrice extracellulare incrementando la diffusione delle sostanze) o aumentando il flusso locale di sangue. Al contrario l’assorbimento è ridotto nei pazienti con insufficiente circolazione periferica (“shock”).

Metodi per ritardare l’assorbimento: ritardare l’assorbimento può risultare molto utile al fine di ridurre l’assorbimento sistemico di farmaci usati per produrre un’azione locale, oppure per aumentare la durata d’azione sistemica di un farmaco. Si realizzano così forme del farmaco relativamente insolubili “a rilascio ritardato”: ottenuto mediante la trasformazione del farmaco in un sale, un estere o un complesso poco solubile da iniettare come sospensione acquosa o come soluzione oleosa. L’esterificazione provoca un aumento della liposolubilità, rallentando il grado di assorbimento se iniettati in soluzione oleosa.

Iniezione intratecale: iniezione di un farmaco nello spazio subaracnoideo per mezzo di una iniezione lombare, è usato per alcuni scopi specialistici.

Assorbimento dei farmaci e biodisponibilità ·          Farmaci provvisti di liposolubilità molto bassa, compressi basi e acidi  forti, sono generalmente poco assorbiti dall’intestino. ·          Pochi farmaci (per esempio la levodopa) vengono assorbiti con meccanismo di trasporto mediato da carrier. ·          L’assorbimento intestinale è influenzato da molti fattori quali: §   La motilità intestinale §   Il pH GI §   Le dimensioni delle particelle §   Le interazioni fisico-chimiche con il contenuto intestinale (es. L’interazione chimica tra calcio e tetracicline). Ø  La biodisponibilità è la frazione della dose ingerita di un farmaco che raggiunge inalterata la circolazione sistemica. Può essere bassa a causa di assorbimento incompleto o di metabolismo nelle pareti intestinali o nel fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica. Ø  Il termine bioequivalenza implica che una data formulazione di un farmaco possa essere sostituita da un’altra, senza che si verifichi alcuna conseguenza clinica indesiderata.

LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE

LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE

Molti farmaci nel plasma a C terapeutiche si trovano nella forma legata è rallenta l’eliminazione

La più importante proteina plasmatica coinvolta nel legame è l’albumina, che lega molti farmaci acidi (warfarin) e un numero minore di farmaci basici (clorpromazina). Altre sono le beta-globuline e una glicoproteina acida che pur essendo presente in quantità inferiore può aumentare in condizioni patologiche, coinvolta nel legame di alcuni farmaci basici (chinina). La quantità di farmaco legata a una proteina dipende da 3 fattori:

1.       La C del farmaco libero

2.       La sua affinità per i siti di legame

3.       La C delle proteine

La reazione di legame è una semplice associazione delle molecole del farmaco con i siti di legame, analogamente al legame farmaco-recettore.

La normale C di albumina nel plasma è di a circa 0,6mmol/l (4g/100ml). Ha 2  siti di legame per molecola di albumina quindi la capacità plasmatica di legare i farmaci è pari a 1,2mmlol/l. Per la maggior parte dei farmaci la C plasmatica totale richiesta per una effetto clinico è molto inferiore a questo valore, pertanto i siti di legame non sono saturati.

L’esistenza di siti di legame implica la possibilità di competizione: un farmaco può ridurre il legame alle proteine di un altro farmaco ma raramente può causare interazioni farmacologiche clinicamente importanti.

Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche   Ø  L’albumina plasmatica è la più importante; alcuni farmaci si legano anche alla β-globulina e alla glicoproteina acida.   Ø  L’albumina plasmatica lega prevalentemente farmaci acidi (approssimativamente 2 molecole per ogni molecola di albumina). Farmaci basici possono essere legati da β-globulina e dalla glicoproteina acida.   Ø  Il legame saturabile determina talvolta una relazione non lineare tra dose somministrata e C di farmaco libero (attivo).   Ø  Un forte legame con le proteine rallenta l’eliminazione del farmaco (metabolismo e/o secrezione attraverso la filtrazione glomerulare).   Ø  La competizione tra farmaci per il legame alle proteine può anche causare interazioni farmacologiche clinicamente importanti.

ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE E DESTINO DEI FARMACI

L’azione di un farmaco richiede la presenza di una concentrazione adeguata nei fluidi dell’organo bersaglio. La durata d’azione corrisponde all’intervallo tra il raggiungimento e la successiva caduta della sua concentrazione al sito d’azione; fanno eccezione i farmaci “colpisci e fuggi” i cui effetti permangono anche dopo che la loro C è scarsa o zero.

I 2 fondamentali processi che determinano la C di un farmaco in ogni momento nell'organismo sono:

1.       La traslocazione delle molecole di farmaco

2.       La trasformazione chimica delle molecole di farmaco

TRASLOCAZIONE DELLE MOLECOLE DI FARMACO

Il movimento dei farmaci all’interno dell’organismo avviene per

·         Il trasferimento all’interno del compartimento fluido

·         Un processo di diffusione

Il fattore che influenza le caratteristiche farmacocinetiche di un farmaco è la sua capacità di attraversare le membrane cellulari che separano i vari compartimenti acquosi del corpo; il grado di diffusione dipende principalmente dalle sue dimensioni molecolari inversamente proporzionali al coefficiente di diffusione: molecole grosse diffondono più lentamente delle piccole.

IL MOVIMENTO DI FARMACI ATTRAVERSO LE BARRIERE CELLULARI

Per distribuirsi nei compartimenti acquosi dell’organismo un farmaco deve superare delle barriere costituiti dalle membrane cellulari:

1.       Una sola membrana separa il compartimento extracellulare da quello intracellulare

2.       Due membrane in serie costituiscono uno strato di cellule strettamente connesse l’una all’altra à barriera epiteliale

3.       Più membrane in serie costituiscono una struttura di maggiore complessità à endotelio vascolare

Gli spazi tra cellule endoteliali sono riempiti da una matrice proteica lassa che funziona da filtro trattenendo le molecole grandi e lasciando passare quelle più piccole, l’acqua passa rapidamente. Nel SNC l’endotelio capillare è continuo e la penetrazione implica l’attraversamento della membrana; in altri organi, es. fegato, l’endotelio è discontinuo permettendo il libero passaggio di cellule. Il passaggio di piccole molecole attraverso la membrana cellulare può avvenire mediante 4 meccanismi:

1.       Per diffusione attraverso i lipidi

2.       Per diffusione attraverso i pori acquosi

3.       Per associazione ad un carrier

4.       Per pinocitosi

La diffusione attraverso i lipidi e il trasporto mediato dai trasportatori (carriers) sono particolarmente importanti; la diffusione attraverso i pori acquosi non è importante poichè hanno un diametro troppo piccolo per consentire il passaggio della maggior parte dei farmaci, principale via di passaggio delle molecole di acqua e di piccole molecole polari come l’urea; la pinocitosi è invece un meccanismo importante per il trasporto di alcune macromolecole come l’insulina nella barriera ematoencefalica.

DIFFUSIONE ATTRAVERSO I LIPIDI

Le sostanze non polari (elettroni distribuiti in maniera uniforme non vi è separazione tra cariche + e -) hanno una elevata solubilità nei lipidi, attraversano le membrane cellulari liberamente mediante °diffusione passiva°. Il coefficiente di permeabilità (P) è determinato da due caratteristiche fisico-chimiche: la solubilità nei lipidi (espressa come coefficiente di ripartizione della sostanza nello spessore della membrana) e la diffusibilità, cioè misura della mobilità delle molecole all’interno dei lipidi (espressa come coefficiente di diffusione) il primo rappresenta il più importante fattore che influenza le caratteristiche farmacocinetiche di un farmaco. Le sostanze polari (elettroni distribuiti in maniera non uniforme vi è separazione tra cariche + e -) hanno una solubilità nei lipidi che dipende principalmente da:

- pH e ionizzazione: i farmaci acidi o basi deboli nei fluidi corporei possono trovarsi nella forma ionizzata o non ionizzata; il rapporto tra le due forme varia in funzione del pH, in accordo con l’equazione di Hendelson-Hasselbach: soltanto la forma non ionizzata (protonata, per un acido debole, non protonata per una base debole) può diffondere attraverso le membrane lipidiche ed essere assorbita, eccezione per gli antibiotici aminoglicosidici, per la presenza di numerosi gruppi –OH della componente zuccherina che formano legami a H rendendo idrosolubile la molecola non carica e pertanto non in grado di attraversare le membrane.

-Influenza del pH e intrappolamento ionico: la ionizzazione della molecola modifica anche la distribuzione del farmaco nei vari compartimenti acquosi. Il rapporto tra C di un farmaco ionizzato e non ionizzato dipende dal pKa della molecola e dal pH del compartimento: la specie non ionizzata attraversa le membrane e pertanto raggiunge C uguali in ogni compartimento mentre la specie ionizzata non attraversa le membrane e nell’equilibrio la C totale del farmaco sarà differente in ogni compartimento. L’influenza del pH determinerà un accumulo degli acidi deboli in compartimenti aventi pH relativamente altro, mentre il contrario avviene per le basi debolià INTRAPPOLAMENTO IONICO.

Importanti conseguenze dell’influenza del pH sono:

·         L’acidificazione urinaria accelererà l’escrezione di basi deboli e ritarderà quella di acidi deboli, l’alcalinizzazione urinaria avrà ovviamente l’effetto opposto.

·         L’aumento del pH plasmatico (per somministrazione di Bicarbonato di NO) causerà l’estrazione di farmaci acidi deboli dal SNC nel plasma. Al contrario, la reazione del pH plasmatico (per somministrazione di acetazolamide) causerà un incremento della C dei farmaci acidi deboli nel SNC, aumentandone la tossicità è trattamento dei sovradosaggi.

TRASPORTO MEDIATO DA TRASPORTATORI (carriers)

Le membrane cellulari possiedono meccanismi di trasporto d’ingresso e d’uscita di zuccheri, AA, neurotrasmettitori e ioni metallici. La molecola trasportatrice “carrier” è una proteina rasmembrana, che lega la molecola e la trasporta dall’altro lato della membrana. Possono funzionare in modo assolutamente passivo, senza l’intervento di fonti energetiche, facilitando semplicemente il processo di equilibrazione transmembrana nella direzione del suo gradiente elettrochimico (“diffusione facilitata”) o in alternativa possono essere accoppiati o una fonte di energia, sia direttamente all’idrolisi dell’ATP (trasporto attivo primario) sia indirettamente al gradiente elettrochimico di un altro ione motore come il Na⁺ (trasporto attivo secondario); in questo caso il trasporto può avvenire contro gradiente elettrochimico (trasporto attivo). Il trasporto mediato da carriers, implica la formazione di un legame, possiede per questo la caratteristica della SATURAZIONE cioè i siti di trasporto vengono saturati in presenza di alte C  di ligando e la velocità non può aumentare oltre questo limite (a differenza della diffusione semplice la cui capacità di trasporto aumenta in modo direttamente proporzionale al gradiente di C). Se è presente un 2° ligando si ha una INIBIZIONE COMPETITIVA del trasporto.

In aggiunta ai processi che regolano il trasporto dei farmaci attraverso le barriere, due ulteriori fattori rivestono notevole importanza nella distribuzione e nell'eliminazione:

·          -  Il legame delle proteine plasmatiche

·         - La ripartizione nei grassi corporei

Movimento dei farmaci attraverso le barriere cellulari v  Per superare le barriere cellulari (mucosa GI, tubulo renale, BEE, placenta), i farmaci devono attraversare membrane lipidiche. v  I farmaci attraversano le membrane lipidiche principalmente con meccanismo (a) di diffusione passiva e (b) di trasporto mediato da carrier. v  Il principale fattore che determina il grado di trasferimento per diffusione passiva attraverso le membrane è la solubilità dei farmaci nei lipidi. Il PM del farmaco è un fattore meno importante. v  Molti farmaci sono acidi deboli o basi deboli, il cui stato di ionizzazione varia in funzione del pH, in accordo con l’equazione di Henderson-Hasselbalch. (pKa=pH + log[BH+]/[B] ([AH]/[A-]). v  Con gli acidi o le basi deboli, soltanto la forma non ionizzata (protonata, per un acido debole; non protonata, per una base debole) può diffondere attraverso le membrane lipidiche; la sua C nei due compartimenti separati da tali membrane sarà influenzata dalla differenza di pH. v  L’influenza del pH determinerà un accumulo degli acidi deboli in compartimenti aventi pH relativamente alto, mentre il contrario avviene per le basi deboli. v  Il trasporto mediato da carrier che coinvolge SLC (trasportatori cationici organici – OCT – e trasportatori anionici organici – OAT) e P-gp (trasportatori ABC) nel tubulo renale, nella BEE e nell'epitelio GI è importante nel determinare la distribuzione di molti farmaci.