RIMOZIONE DEI FARMACI DALL’ORGANISMO

L’eliminazione del farmaco da parte dell’organismo avviene attraverso 2 processi:

1.       Metabolismo: conversione di un’entità chimica in un’altra

2.       Escrezione: eliminazione del farmaco immodificato

La maggior parte abbandona l’organismo attraverso l’urina sia come molecola immodificata sia come metaboliti più polari. Alcuni sono secreti nella bile attraverso il fegato. Nella maggior parte dei casi si verifica un riassorbimento a livello intestinale. Tuttavia vi sono dei casi di perdita con le feci in pazienti con insufficienza renale o anche attraverso il latte e il sudore.

I farmaci lipofili non vengono eliminati come tali dal rene in quanto in questa forma possono essere riassorbiti per trasporto passivo, dunque soggetti a metabolismo a dare prodotti più polari non in grado di attraversare le barriere cellulari escreti con le urine. Il fegato è la sede principale del metabolismo dei farmaci dove è presente il sistema enzimatico del CYP450 effettore principale di questo processo. Alcuni enzimi del P450 sono extraepatici.

METABOLISMO DEI FARMACI

I farmaci sono xenobiotici caratterizzati da strutture chirali; le alterazioni metaboliche implicano 2 tipi di reazioni:

1.       Reazioni di fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi

§  Formano di solito prodotti più reattivi e più tossici o cancerogeni

§  Spesso implicano il sistema di ossidasi a funzione mista in cui il citocromo P450 gioca un ruolo chiave

2.       Reazioni di fase II: coniugazione – glucuronazione, solforazione, acetilazione

§  Danno origine a prodotti inattivi

§  Le reazioni di fase I introducono nella molecola un gruppo funzionale reattivo (-OH) che serve come punto di attacco per le reazioni di fase II che introducono nella molecola un sostituente di maggiori dimensioni (glucuronato, solfato, acetato)

Entrambi gli stadi aumentano l’idrofilia della molecola favorendo l’eliminazione renale. Il metabolismo è un sistema detossificante non selettivo per eliminare dall’organismo una grande gamma di sostanze estreanee – sistema di difesa.

INDUZIONE DEGLI ENZIMI MICROSOMIALI

L’induzione di enzimi da parte di altri farmaci e prodotti chimici può accelerare notevolmente il metabolismo epatico dei farmaci e il meccanismo di innesco è mediato dai recettori nucleari.

EFFETTO DI 1° PASSAGGIO

Alcuni farmaci risentono particolarmente di un rapido metabolismo epatico èEFFETTO DI 1o PASSAGGIO è dunque la quantità che raggiunge il circolo sistemico è notevolmente ridotta e hanno pertanto scarsa biodisponibilità orale: presenta uno svantaggio:

a.       Necessari dosi maggiori di farmaco per somministrazione orale

b.       Si verificano situazioni di imprevedibilità e pericolosità dopo somministrazione orale

Metabolismo dei farmaci v  Le reazioni di fase 1 implicano reazioni di ossidazione, riduzione e idrolisi. Esse:    Ø  Solitamente formano prodotti più reattivi, che possono essere farmacologicamente attivi, tossici o carcinogenici.    Ø  Spesso implicano il sistema di ossidassi a funzione mista in cui il citocrono P450 gioca un ruolo chiave v  Le reazioni di fase 2 implicano reazioni di coniugazione (es. Glucuronidazione) a un gruppo reattivo (spesso proveniente dalle reazioni di fase 1) e producono solitamente composti inattivi e polari che facilmente vengono escreti. v  Alcuni prodotti coniugati sono escreti attraverso la bile, sono riattivati nell’intestino e quindi riassorbiti (“circolo enteroepatico”). v  L’induzione di enzimi del sistema P450 da parte di altri farmaci e prodotti chimici può accelerare notevolmente il metabolismo epatico dei farmaci. Può inoltre aumentare la tossicità dei farmaci con la produzione di metaboliti tossici. v  Alcuni farmaci risentono di un rapido metabolismo epatico di primo passaggio e hanno pertanto scarsa biodisponibilità quando sono somministrati per via orale.