RECETTORI CHE REGOLANO LA TRASCRIZIONE DEL DNA

RECETTORI CHE REGOLANO LA TRASCRIZIONE DEL DNA

Sono recettori nucleari mediati da ORMONI STEROIDEI e TIROIDEI; i ligandi sono composti altamente lipofili in grado quindi di attraversare facilmente la membrana cellulare. Derivano tutti dallo stesso meccanismo di base, dalla stimolazione della trascrizione di geni selezionati, responsabili della sintesi di particolari proteine e dei relativi effetti. La struttura di base è costituita da grandi proteine monomeriche, costituite da 400-1000 AA contenenti una regione mediana delle molecole dove c’è il sito di legame al DNA (DNA-binding domain), esso contiene 2 anelli di circa 15 residui ciascuno, detti “dita per lo Zn” il cui forma consiste in un gruppo di residui di cisteina che circondano l’atomo di Zn che si avvolgono, si pensa, attorno all’elica del DNA. Inoltre è presente anche un dominio che regola la trascrizione e un dominio che regola l’inibizione. In assenza del segnale il recettore è inibito a livello del suo dominio inibitore. Quando arriva la molecola steroidea si lega  al recettore che di conseguenza cambia conformazione, l’inibitore si stacca e si attacca l’attivatore, esponendo il dominio che lega il DNA che è normalmente nascosto all’interno inducendo la trascrizione genica: attivazione di geni differenti e quindi sintesi di proteine completamente diverse. Altre molecole che agiscono in modo simile sono la Vit-D e l’acido retinoico, importante regolatore dello sviluppo embrionale durante la gravidanza.

CONTROLLO DELL’ESPRESSIONE DEI RECETTORI

Le proteine recettoriali vengono sintetizzate dalle cellule che le esprimono, e il livello di espressione è esso stesso soggetto a regolazione. A breve termine viene generalmente regolata attraverso processi di DESENSIBILIZZAZIONE. A lungo termine si manifesta attraverso l’aumento o la diminuzione dell’espressione dei recettori.

Recettori nucleari v  Una famiglia di 48 recettori solubili che percepisce segnali lipidici e ormonali e modula la trascrizione genica. v  Due principali gruppi: Ø  Sono presenti nel citoplasma, formano omodimeri in presenza dei loro partner e migrano nel nucleo. I loro ligandi sono prevalentemente di natura endocrina (per esempio, ormoni steroidei). Ø  Sono in genere costitutivamente presenti nel nucleo e formano eterodimeri con il recettore X dell’acido retinico. I loro ligandi sono abitualmente lipidi. v  Un terzo sottogruppo trasduce prevalentemente segnali endocrini ma funziona come eterodimero con il recettore X dei retinoidi (per esempio, l’ormone tiroideo). v  I complessi ligando-recettore determinano modificazioni della trascrizione genica attraverso il legame di elementi responsivi sul promotore genico e reclutando fattori coattivatori e corepressori v  Questa famiglia di recettori è responsabile degli effetti farmacologici di circa il 10% di tutti i farmaci prescritti, e gli enzimi da essa regolati influenzano la farmacocinetica di circa il 60% di tutti i farmaci prescritti.