ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE E DESTINO DEI FARMACI

L’azione di un farmaco richiede la presenza di una concentrazione adeguata nei fluidi dell’organo bersaglio. La durata d’azione corrisponde all’intervallo tra il raggiungimento e la successiva caduta della sua concentrazione al sito d’azione; fanno eccezione i farmaci “colpisci e fuggi” i cui effetti permangono anche dopo che la loro C è scarsa o zero.

I 2 fondamentali processi che determinano la C di un farmaco in ogni momento nell'organismo sono:

1.       La traslocazione delle molecole di farmaco

2.       La trasformazione chimica delle molecole di farmaco

TRASLOCAZIONE DELLE MOLECOLE DI FARMACO

Il movimento dei farmaci all’interno dell’organismo avviene per

·         Il trasferimento all’interno del compartimento fluido

·         Un processo di diffusione

Il fattore che influenza le caratteristiche farmacocinetiche di un farmaco è la sua capacità di attraversare le membrane cellulari che separano i vari compartimenti acquosi del corpo; il grado di diffusione dipende principalmente dalle sue dimensioni molecolari inversamente proporzionali al coefficiente di diffusione: molecole grosse diffondono più lentamente delle piccole.

IL MOVIMENTO DI FARMACI ATTRAVERSO LE BARRIERE CELLULARI

Per distribuirsi nei compartimenti acquosi dell’organismo un farmaco deve superare delle barriere costituiti dalle membrane cellulari:

1.       Una sola membrana separa il compartimento extracellulare da quello intracellulare

2.       Due membrane in serie costituiscono uno strato di cellule strettamente connesse l’una all’altra à barriera epiteliale

3.       Più membrane in serie costituiscono una struttura di maggiore complessità à endotelio vascolare

Gli spazi tra cellule endoteliali sono riempiti da una matrice proteica lassa che funziona da filtro trattenendo le molecole grandi e lasciando passare quelle più piccole, l’acqua passa rapidamente. Nel SNC l’endotelio capillare è continuo e la penetrazione implica l’attraversamento della membrana; in altri organi, es. fegato, l’endotelio è discontinuo permettendo il libero passaggio di cellule. Il passaggio di piccole molecole attraverso la membrana cellulare può avvenire mediante 4 meccanismi:

1.       Per diffusione attraverso i lipidi

2.       Per diffusione attraverso i pori acquosi

3.       Per associazione ad un carrier

4.       Per pinocitosi

La diffusione attraverso i lipidi e il trasporto mediato dai trasportatori (carriers) sono particolarmente importanti; la diffusione attraverso i pori acquosi non è importante poichè hanno un diametro troppo piccolo per consentire il passaggio della maggior parte dei farmaci, principale via di passaggio delle molecole di acqua e di piccole molecole polari come l’urea; la pinocitosi è invece un meccanismo importante per il trasporto di alcune macromolecole come l’insulina nella barriera ematoencefalica.

DIFFUSIONE ATTRAVERSO I LIPIDI

Le sostanze non polari (elettroni distribuiti in maniera uniforme non vi è separazione tra cariche + e -) hanno una elevata solubilità nei lipidi, attraversano le membrane cellulari liberamente mediante °diffusione passiva°. Il coefficiente di permeabilità (P) è determinato da due caratteristiche fisico-chimiche: la solubilità nei lipidi (espressa come coefficiente di ripartizione della sostanza nello spessore della membrana) e la diffusibilità, cioè misura della mobilità delle molecole all’interno dei lipidi (espressa come coefficiente di diffusione) il primo rappresenta il più importante fattore che influenza le caratteristiche farmacocinetiche di un farmaco. Le sostanze polari (elettroni distribuiti in maniera non uniforme vi è separazione tra cariche + e -) hanno una solubilità nei lipidi che dipende principalmente da:

- pH e ionizzazione: i farmaci acidi o basi deboli nei fluidi corporei possono trovarsi nella forma ionizzata o non ionizzata; il rapporto tra le due forme varia in funzione del pH, in accordo con l’equazione di Hendelson-Hasselbach: soltanto la forma non ionizzata (protonata, per un acido debole, non protonata per una base debole) può diffondere attraverso le membrane lipidiche ed essere assorbita, eccezione per gli antibiotici aminoglicosidici, per la presenza di numerosi gruppi –OH della componente zuccherina che formano legami a H rendendo idrosolubile la molecola non carica e pertanto non in grado di attraversare le membrane.

-Influenza del pH e intrappolamento ionico: la ionizzazione della molecola modifica anche la distribuzione del farmaco nei vari compartimenti acquosi. Il rapporto tra C di un farmaco ionizzato e non ionizzato dipende dal pKa della molecola e dal pH del compartimento: la specie non ionizzata attraversa le membrane e pertanto raggiunge C uguali in ogni compartimento mentre la specie ionizzata non attraversa le membrane e nell’equilibrio la C totale del farmaco sarà differente in ogni compartimento. L’influenza del pH determinerà un accumulo degli acidi deboli in compartimenti aventi pH relativamente altro, mentre il contrario avviene per le basi debolià INTRAPPOLAMENTO IONICO.

Importanti conseguenze dell’influenza del pH sono:

·         L’acidificazione urinaria accelererà l’escrezione di basi deboli e ritarderà quella di acidi deboli, l’alcalinizzazione urinaria avrà ovviamente l’effetto opposto.

·         L’aumento del pH plasmatico (per somministrazione di Bicarbonato di NO) causerà l’estrazione di farmaci acidi deboli dal SNC nel plasma. Al contrario, la reazione del pH plasmatico (per somministrazione di acetazolamide) causerà un incremento della C dei farmaci acidi deboli nel SNC, aumentandone la tossicità è trattamento dei sovradosaggi.

TRASPORTO MEDIATO DA TRASPORTATORI (carriers)

Le membrane cellulari possiedono meccanismi di trasporto d’ingresso e d’uscita di zuccheri, AA, neurotrasmettitori e ioni metallici. La molecola trasportatrice “carrier” è una proteina rasmembrana, che lega la molecola e la trasporta dall’altro lato della membrana. Possono funzionare in modo assolutamente passivo, senza l’intervento di fonti energetiche, facilitando semplicemente il processo di equilibrazione transmembrana nella direzione del suo gradiente elettrochimico (“diffusione facilitata”) o in alternativa possono essere accoppiati o una fonte di energia, sia direttamente all’idrolisi dell’ATP (trasporto attivo primario) sia indirettamente al gradiente elettrochimico di un altro ione motore come il Na⁺ (trasporto attivo secondario); in questo caso il trasporto può avvenire contro gradiente elettrochimico (trasporto attivo). Il trasporto mediato da carriers, implica la formazione di un legame, possiede per questo la caratteristica della SATURAZIONE cioè i siti di trasporto vengono saturati in presenza di alte C  di ligando e la velocità non può aumentare oltre questo limite (a differenza della diffusione semplice la cui capacità di trasporto aumenta in modo direttamente proporzionale al gradiente di C). Se è presente un 2° ligando si ha una INIBIZIONE COMPETITIVA del trasporto.

In aggiunta ai processi che regolano il trasporto dei farmaci attraverso le barriere, due ulteriori fattori rivestono notevole importanza nella distribuzione e nell'eliminazione:

·          -  Il legame delle proteine plasmatiche

·         - La ripartizione nei grassi corporei

Movimento dei farmaci attraverso le barriere cellulari v  Per superare le barriere cellulari (mucosa GI, tubulo renale, BEE, placenta), i farmaci devono attraversare membrane lipidiche. v  I farmaci attraversano le membrane lipidiche principalmente con meccanismo (a) di diffusione passiva e (b) di trasporto mediato da carrier. v  Il principale fattore che determina il grado di trasferimento per diffusione passiva attraverso le membrane è la solubilità dei farmaci nei lipidi. Il PM del farmaco è un fattore meno importante. v  Molti farmaci sono acidi deboli o basi deboli, il cui stato di ionizzazione varia in funzione del pH, in accordo con l’equazione di Henderson-Hasselbalch. (pKa=pH + log[BH+]/[B] ([AH]/[A-]). v  Con gli acidi o le basi deboli, soltanto la forma non ionizzata (protonata, per un acido debole; non protonata, per una base debole) può diffondere attraverso le membrane lipidiche; la sua C nei due compartimenti separati da tali membrane sarà influenzata dalla differenza di pH. v  L’influenza del pH determinerà un accumulo degli acidi deboli in compartimenti aventi pH relativamente alto, mentre il contrario avviene per le basi deboli. v  Il trasporto mediato da carrier che coinvolge SLC (trasportatori cationici organici – OCT – e trasportatori anionici organici – OAT) e P-gp (trasportatori ABC) nel tubulo renale, nella BEE e nell'epitelio GI è importante nel determinare la distribuzione di molti farmaci.