Per
produrre un effetto le molecole di farmaco devono essere legate a particolari
costituenti cellulari e tissutali. La maggior parte produce i propri effetti
legandosi a proteine.
4
categorie di pr. Regolatrici quali bersagli primari dei farmaci
1.
Enzimi
2.
Trasportatori
3.
Canali ionici
4.
Recettori
Un
RECETTORE è qualsiasi molecola
bersaglio con cui il farmaco si deve legare per provocare effetti specifici. Gli
AGONISTI attivano i recettori mentre
gli ANTAGONISTI possono legarsi allo
stesso sito senza causare attivazione.
Il
LIGANDO è una molecola piccola che
può fungere da agonista o da antagonista.
SPECIFICITÀ DEI FARMACI
Per
essere utile da un punto di vista terapeutico un farmaco deve agire
selettivamente, cioè deve dimostrare un alto grado di SPECIFICITÀ per il LIGANDO.
Nessun farmaco agisce con specificità completa. In genere, minore è la potenza
di un farmaco, e maggiore è quindi la dose necessaria per determinare un certo
effetto, più probabile è un coinvolgimento e l’attivazione di altri siti
d’azione diversi da quello primario con comparsa di effetti indesiderati, dei
quali nessun farmaco è privo.
CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI
Il
principio di classificazione dei recettori è basato su criteri farmacologici.
La suddivisione in sottotipi recettoriali per tutti i tipi di ligandi è
responsabile degli effetti specifici dei farmaci.
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
Il
primo passo nell'azione dei farmaci sui recettori specifici è la formazione di
un complesso reversibile farmaco-recettore
Farmaci
AGONISTI: gli agonisti attivano il recettore quando lo occupano mentre gli
antagonisti non determinano alcuna attivazione.
AGONISTI
COMPLETI, l’effetto massimale è la prima risposta del tessuto in esame
CURVA
Concentrazione-Effetto o DOSE-RISPOSTA.
Risposta prodotta direttamente proporzionale all'occupazione recettoriale
AGONISTI
PARZIALI: l’effetto massimo è una risposta inferiore.
Legame dei farmaci ai
recettori
Ø Il legame dei farmaci ai recettori è regolato dalla
legge di interazione di massa.
Ø All'equilibrio, l’occupazione del recettore è correlata
alla C del farmaco attraverso l’equazione di Hill-Langmuir
Ø Più è alta l’affinità del farmaco al recettore, più
sarà bassa la C a cui il farmaco produrrà un dato effetto.
Ø Gli stessi principi si applicano quando due o più
farmaci competono per gli stessi recettori; ognuno ha l’effetto di ridurre
l’affinità apparente degli altri.
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EFFICACIA
Questo
comportamento può essere espresso quantitativamente in termini di EFFICACIA, “forza” di un singolo
complesso farmaco-recettore nel promuovere un risposta tissutale. Importanza
delle caratteristiche del tessuto più caratteristiche del complesso
farmaco-recettore è nell'insieme determinano l’ATTIVITÀ INTRINSECA del farmaco
responsabile della risposta farmaceutica.
Il
recettore può esistere in 2 stati: 1. A RIPOSO (R), 2. ATTIVATO (R*), ognuno
dei quali può legare una molecola di farmaco. Uno spostamento dell’equilibrio
tra questi 2 siti in favore di R* inizia la risposta. Quando non c’è nessun
ligando l’equilibrio favorisce lo stato di riposo.
ANTAGONISMO TRA FARMACI
In
farmacologia è frequente che l’effetto di un farmaco è ridotto o potenziato
dalla presenza concomitante di un altro farmaco.
ANTAGONISMO
CHIMICO: poco frequente. Due sostanze si combinano in soluzione, cosichè
l’effetto del farmaco attivo viene annullato. (interazione in soluzione)
ANTAGONISMO
FARMACOCINETICO: l’antagonista riduce efficacemente la concentrazione del
farmaco attivo al sito d’azione. (un farmaco influenza l’assorbimeno, il
metabolismo o l’eliminazione di un altro)
ANTAGONISMO
PER BLOCCO DEL RECETTORE- ANTAGONISMO COMPETITIVO:
2
importanti meccanismi: (entrambi i farmaci si legano allo stesso recettore)
1.
Antagonismo competitivo reversibile: l’agonista può
efficacemente spiazzare l’antagonista dal recettore
2.
Antagonismo competitivo irreversibile, quando
l’antagonista si dissocia dai recettori molto lentamente o non si dissocia
affatto, dunque se aggiunto l’agonista, non si verifica alcuna variazione
occupazionale
ANTAGONISMO
NON COMPETITIVO: l’antagonista blocca in un punto la catena di eventi che
determinano la risposta recettoriale attivata dall'Agonista. (blocco
dell’interazione recettore-effettore)
ANTAGONISMO
FISIOLOGICO: interazione di 2 farmaci le cui azioni opposte sull'organismo
tendono ad annullarsi reciprocamente.
Antagonismo competitivo
Ø L’antagonismo competitivo reversibile è la forma di
antagonismo più comune e importante; ha due caratteristiche principali:
§
In presenza dell’antagonista, la curva logaritmica concentrazione-effetto
dell’agonista è spostata verso destra senza cambiamenti della pendenza o
dell’effetto massimo; la dimensione dello spostamento dipende dal rapporto
dei dosaggi.
§
Il rapporto dei dosaggi aumenta linearmente con la concentrazione
dell’antagonista; la pendenza della curva è la misura dell’affinità
dell’antagonista per il recettore.
Ø L’affinità dell’antagonista, misurata in questo modo, è
ampiamente utilizzata per la classificazione dei recettori.
Agonisti, antagonisti ed
efficacia
Ø I farmaci che agiscono sui recettori possono essere
agonisti o antagonisti.
Ø Gli agonisti stimolano cambiamenti delle funzioni
cellulari, generando effetti di vario tipo; gli antagonisti si legano ai
recettori senza dare inizio ad alcun cambiamento.
Ø La potenza dell’agonista dipende da due parametri:
l’affinità (cioè la tendenza a legarsi ai recettori) e l’efficacia (cioè
l’abilità, una volta legato, a promuovere modificazioni che portano
all'effetto).
Ø Per gli antagonisti l’efficacia è pari a zero.
Ø Gli agonisti completi (cioè che producono l’effetto
massimale) hanno alta efficacia; gli agonisti parziali (che producono un
effetto submassimale) hanno efficacia intermedia.
Ø In accordo con il modello a due stadi, l’efficacia
riflette l’affinità relativa del composto per il recettore attivato e allo
stato di riposo. Gli agonisti mostrano selettività per lo stato attivo; gli
antagonisti non hanno selettività. Questo modello, benché possa essere di
grande aiuto, non tiene in considerazione la complessità dell’azione
dell’agonista.
Ø Gli agonisti inversi mostrano selettività per lo stato
a riposo del recettore; ciò può avere importanza solo nella situazione in cui
i recettori siano costitutivamente attivi.
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