In
base alla struttura molecolare e al meccanismo di trasduzione, possiamo
distinguere 4 TIPI di recettori o SUPERFAMIGLIE:
1.
RECETTORI LEGATI A CANALI: RECETTORI IONOTROPICI à recettori di
membrana accoppiati direttamente a un canale ionico, sui quali agiscono i
neurotrasmettitori veloci. Comprendono: 1) RECETTORI
NICOTINICI dell’Ach, il RECETTORE DEL GABAa, il RECETTORE DEL Glu e 5HT3.
2.
RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINA G: RECETTORI
METABOTROPICI à recettori di
membrana accoppiati a sistemi effettori intracellulari per mezzo di proteine G
sui quali agiscono ormoni e neurotrasmettitori lenti. Comprendono: i RECETTORI MUSCARINICI DELL’Ach e i
RECETTORI ADRENERGICI.
3. RECETTORI
ACCOPPIATI A CHINASI: recettori di membrana che all'interno della loro
struttura possiedono una porzione proteica tirosin-chinasi. Comprendono: i RECETTORI DELL’INSULINA, DELLE CITOCHINE e
DEI FATTORI DI CRESCITA NEUROTROFICI, i RECETTORI PER L’ANF.
4. RECETTORI NUCLEARI (recettori che
regolano la trascrizione genica): RECETTORI
PER GLI ORMONI STEROIDEI, per ORMONI TIROIDEI, per ACIDO RETINOICO e Vit-D.
RECETTORI-CANALI
STRUTTURA: IL RECETTORE NICOTINICO è il
tipico rappresentante di questa famiglia. Consiste di 4 subunità, α-β-γ-δ, inserite nella
membrana, che possiedono 2 siti di legame per l’Ach che devono essere entrambi
occupati perché il recettore sia attivato. Ogni subunità attraversa la membrana
4 volte e sono organizzati a formare un poro. La porzione extracellulare N-terminale
della subunità possiede residui zuccherini legati a particolari AA (GLICOSILAZIONE), il residuo N-terminale
delle 2 subunità α contiene i siti di legame per
l’Ach e una delle α-eliche transmembrana (M2) di
ognuna delle 5 subunità forma la faccia interna del canale ionico e un residuo
nell'elica M2 è il sito critico di controllo della selettività ionica del
canale.
Altri
recettori per trasmettitori di tipo veloce come recettore GABAa, recettori del
Glu, e recettori 5-HT3 sono costituiti sullo stesso modello, pur essendo
funzionalmente diversi.
MECCANISMO: implica un cambio di conformazione in seguito al legame con il ligando. I
recettori di questo tipo controllano gli eventi sinaptici più veloci del SNC,
nei quali un neurotrasmettitore agisce sulla membrana post-sinaptica di una
cellula nervosa o muscolare. I neurotrasmettitori eccitatori, Ach a livello
della giunzione neuromuscolare o il Glu nel SNC causano un aumento della
permeabilità al Na+ e al K+, la cellula si depolarizza e
scatta il PDA.
Canali ionici attivati da ligandi
Ø
Anche definiti recettori ionotropici.
Ø
Sono coinvolti prevalentemente nella
trasmissione dei segnali sinaptici veloci.
Ø
Ne esistono diverse famiglie con
struttura diversa; la più comune è quella in cui si ha un assemblaggio eteromerico
di 4-5 subunità, con eliche trasmembrana disposte intorno a un poro centrale.
Ø
Il legame del ligando e l’apertura
del canale si attuano in 1-2 millisecondi.
Ø
Come esempio ci sono il recettore
dell’acetilcolina di tipo nicotinico (nAChR), il recettore per il GABA di
tipo A (GABAA) e il recettore della 5-idrossitriptamina ti tipo 3
(5-HT3).
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RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINA
G
La
famiglia dei recettori accoppiati a proteina G comprende i RECETTORI MUSCARINICI dell’ADRENALINA,
della DOPAMINA, della SEROTONINA, degli OPPIACEI, dei PEPTIDI,
delle PURINE.
STRUTTURA: sono costituiti da un singolo polipeptide con una catena di 400-500 AA.
Tutti possiedono 7-α eliche
transmembrana con un dominio intracellulare che interagisce con le proteine
intracellulari e un dominio extracellulare che interagisce con il segnale. La
sequenza amminoacidica contiene nella coda C-terminale citoplasmatica alcuni
residui di Ser e Treo che possono essere fosforilati da proteine chinasi
specifiche mentre la porzione extracellulare è N-terminale.
MECCANISMO: l’attivazione avviene normalmente in seguito al legame di un agonista ma
ci sono anche altri meccanismi alternativi, una conseguenza di ciò è che il
recettore può essere attivato soltanto una volta. La inattivazione si instaura
per mezzo di una DESENSIBILIZZAZIONE.
I
residui di Ser e Treo nella coda C-terminale citoplasmatica funzionano come SITI DI FOSFORILAZIONE dove enzimi
chinasi catalizzano l’accoppiamento di gruppi fosfato, dopo la quale il
recettore viene internalizzato e degradato per poi essere rimpiazzato da
proteine di nuova sintesi. In questo modo viene ridotta la capacità del
recettore di interagire con le proteine G.
Recettori accoppiati alle proteine G
Ø
Talvolta vengono chiamati recettori
metabotropici.
Ø
La struttura è costituita da sette α-eliche, spesso
legate a formare strutture dimeriche.
Ø
Uno dei loop intracellulare è più
grande degli altri e interagisce con le proteine G.
Ø
Le proteine G sono proteine di
membrana costituite da 3 subunità α, β, γ. La subunità α ha attività
GTPasica.
Ø
Quando il trimero interagisce con il
recettore occupato dal ligando, la subunità α si dissocia dal trimero ed è libera
di attivare un effettore (un enzima di membrana o un canale ionico). In
alcuni casi, le subunità βγ si comportano da
attivatori.
Ø
L’attivazione dell’effettore termina
con l’idrolisi del GTP legato, ricomponendo così il trimero.
Ø
Esistono diversi sottotipi di
proteine G, che interagiscono con differenti recettori e controllano
effettori diversi.
Ø
Alcuni esempi includono i recettori
colinergici muscarinici, i recettori adrenergici, i recettori per
neuropeptidi e chemochine e recettori attivati da proteasi.
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